原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，以肝细胞癌（HCC）为主（90%）。在全球范围内，HCC发病率近年呈上升趋势，死亡率亦有增加。超过75%的HCC病例发生在亚太地区，中国占全球的55%。

        已有治疗手段的不足

        由于HCC起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数患者就诊时即已达到局部晚期或远处转移，不适合手术切除和局部治疗。晚期肝癌患者预后差，如仅给予支持治疗，在欧美国家平均生存期6～9月，在亚洲国家（不包括日本）为3～4月。对于该类患者，目前尚无良好治疗手段。

        尽管有许多化疗药物在临床应用，但缺乏规范的随机对照研究支持，少有生存获益证据，尚无公认的一线标准治疗。因此，寻找针对晚期HCC有效的治疗药物或方案具有急迫性和必要性。

       奥沙利铂（Oxaliplatin，ELOXATIN，乐沙定）是第三代的铂类衍生物，作用机制与顺铂以及其他铂类化合物相似，通过与DNA形成链内和链间交联，抑制DNA的复制和转录发挥抗肿瘤作用。该产品最早于1996年上市，1998年进口中国，迄今该药已在60多个国家和地区临床上广泛应用，含奥沙利铂的FOLFOX4已成为晚期结直肠癌治疗的标准方案。

       EACH国际多中心研究

      在晚期HCC系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶以及蒽环类药物最为常用。奥沙利铂作为第三代铂类也已经被广泛使用。国内外学者已经开展了一系列的研究和观察。综合来自多项Ⅱ期大约700例患者的临床数据显示，含奥沙利铂的包括FOLFOX4在内的方案提示了对晚期HCC的疗效，申办方基于前期研究基础选择FOLFOX4方案开展了进一步的Ⅲ期研究（EACH）。

      EACH研究是在中国大陆、台湾以及韩国和泰国等地开展的一项随机（1：1）、对照、国际多中心临床研究，以当前晚期HCC系统化疗中常用药物之一阿霉素（ADM）为对照，主要研究终点为总生存（OS）。次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。研究成立了独立的数据监查委员会（IDMC）和指导委员会。

      两组基线特征具有可比性。在预设的数据锁定的日期（2009年5月31日）进行统计分析时，FOLFOX4组和阿霉素组的OS差异接近于有统计学意义（P=0.0695），COX比例风险分析FOLFOX4的治疗能降低死亡风险达20.3％（6.40个月与4.97个月，HR=0.797）。考虑到该时间点生存数据尚不成熟（死亡事件数占总人数的68%），在数据锁定的第二截止日期（2009年12月31日）做了进一步分析。死亡事件数达到305例（占总人数80%。）

       制定上市后研究计划

      结果，和对照药相比，FOLFOX4组中位生存期有明显优势（6.4月vs4.9月，P=0.0425），FOLFOX4的治疗降低了死亡风险达21.5％HR=0.785。尽管对该结果存在统计学上的争议，但对于不可手术切除，不适合局部治疗的人群来讲，中位OS延长1.5月有明确临床意义。并且，该研究中以中国人群作为试验主要人群（占76%），并预先设定以国家为分层因素进行亚组分析。中国人群先期和后续的历次分析中，无论是主要终点还是次要终点，均显示试验组优于对照组。该研究中对照组生存时间与以往索拉非尼亚太人群研究中安慰剂组相似，FOLFOX4方案的生存时间与亚太人群索拉非尼治疗组的生存时间相似，也提示了该研究获得的疗效证据的可靠性。

      安全性方面，FOLFOX4方案目前已经广泛用于消化道肿瘤的治疗十余年，积累了丰富的临床使用经验，安全性可控。在2011版卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》专家共识中，已基于临床经验推荐该药用于HCC治疗。在EACH研究中，观察到的安全性数据与FOLFOX4以往用药经验一致，没有发现新的药物不良反应。

      总体上，基于当前肝癌在中国的临床实践和需求的急迫性，EACH研究中证实的明显的生存获益，尤其是来自中国人群的数据，以及其它含奥沙利铂方案的临床研究结果，并经专家咨询会议讨论，建议给予批准本品增加新适应症的申请，适应症定为“用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的原发性肝细胞癌的治疗”。同时要求申办方制定合理的上市后研究计划，进一步收集有关奥沙利铂治疗肝癌的安全性和有效性数据。在再注册时提供相关研究数据。

       晚期HCC适应症尚未在其它国家获得批准，为全球首个批准。这可为临床提供一个有明确疗效证据的治疗选择，也有利于今后在HCC领域内临床研究的开展。

来源：医药经济报