国家食品药品监督管理局（SFDA）就《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》向社会公开征求意见。拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。

       建立参比制剂目录

       虽然我国药审中心有“药学对比研究用对照品的选择原则”的相关规定条款，参比制剂目录的缺失依然是影响质量提升的一个很大掣肘

      去药店买药，经常有这样的困惑，氨酚烷胺有许多厂家出品，六味地黄丸有许多牌子，哪种比较好？

       是不是好药的标准是能够有效治病，而治病效果取决于药物在人体内的吸收、代谢程度。“吃药吃的是吸收。”天坛医院药剂科主任赵志刚说。专业术语就是生物利用度，它是衡量药物制剂中主药进入血液循环中速率与程度的一种量度。

       “以前，我们仿制药是仿标准、仿成分，现在要求的是生物等效。”SFDA相关负责人表示。据悉，质量一致性主要指物质基础和临床疗效两方面的一致。物质基础的一致主要是通过是否符合质量标准来确定，临床疗效的一致主要通过一些体内外的试验来评估生物等效性。

      “应该说临床验证（含生物等效和临床试验）是确定一致性评价的‘金标准’。但由于一致性评价的对象为已上市药品，涉及面广，采用临床验证进行一致性评价存在很大困难。”上述人士表示。据介绍，可灵敏地反映体内疗效的体外试验是此次质量一致性评价优先考虑的评价方法，同时，SFDA也保留企业开展临床研究的权力。一方面，可以避免大规模临床研究带来的资源紧缺，另一方面，体外试验可以用于日常监管，确保产品质量长期的一致性。

      据悉，对于口服固体制剂，主要选择多种介质下的溶出曲线的比较来评价是否与原研药质量一致；对于注射剂，由于不存在药物吸收问题，主要关注安全性指标，将主要通过完善质量标准来进行评价；对于其他剂型，将结合剂型特点，设定合理的评价方法和标准。

       “同类产品这么多，应该以哪家作为被对照药品？”经常有这样的问题。“好的仿制药的一个前提应当是以原研药为仿制对象。”记者得到这样的回答。

        然而，还有另一个问题，有些产品的原研药并未进口或已经停产，企业要做质量一致性评价只能选择国内已上市产品。按照规定，仿制药的生物利用度与被仿制药物相比，上下可以浮动20%，B比A差20%，C比B差20%，那么A、C之间的差距就有40%了。

       “首先应当有一个可供参照研究的参比制剂目录。”行业专家表示，美国、日本都有《药品参比制剂目录》的橙皮书，只有载入橙皮书的产品才能作为参比制剂。

       虽然我国药审中心有“药学对比研究用对照品的选择原则”的相关规定条款，参比制剂目录的缺失依然是影响质量提升的一个很大掣肘。

        好消息是，根据SFDA的工作计划：2012年，SFDA组织开展品种调研工作，出台口服固体制剂仿制药质量一致性评价相关指导原则，启动参比制剂筛选评价工作；2013年，建立参比制剂目录；构建口服固体制剂仿制药数据库，建立SFDA、药品检验机构和企业之间的信息传输系统；完成参比制剂的遴选与确认工作；2014年，全面开展口服固体制剂仿制药品与参比制剂的比对研究与评价工作，完善信息系统建设，完成部分品种质量一致性评价工作；2015年，完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务；2015～2020年，开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作。

       记者了解到，国内一些企业正在积极准备，希望自己的产品可以入选参比制剂目录。

       转型升级驱动力

      虽然会有一部分企业的业务在早期受到较大冲击，但长远来看，只要配套政策得当，这种冲击完全可以演变成质量提升和产业升级的驱动力

       一项调查显示，国内仿制药与同类原研药的价格差距在50%以上，最高差距可达500%；在国外，仿制药价格普遍也只有原研药的1/2乃至更低，所以备受政府、保险支付者和患者青睐。

       根据2012年8月美国仿制药协会的研究报告，去年美国40亿张处方量中，仿制药占80％，仿制药为美国节省了高达1930亿美元的医疗开支。

      我国是仿制药大国。目前，我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个，药物中绝大多数为仿制药。

       据上海对2007~2009年进口药品和同期地方抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品检验总体不合格率均维持在0.1%以下，而国产制剂抽检不合格率为3%左右；同时，根据SFDA及各省药监局药品质量公告统计显示，2009年共有1209家企业被国家及19省市药监部门药品质量公告通报抽验产品不合格，2010年企业数增加到1246家，2011年企业数为896家。

       “由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。”SFDA相关负责人表示。在2007年新版《药品注册管理办法》实施前，国家对于药品审批的标准相对较低，正是此次质量一致性评价的初衷。

        据悉，中国制药工业在高速发展的同时也存在一些历史遗留问题：一是药品质量标准的发展跟不上产业发展速度，现行《中国药典》（2010版）收载品种4567个，仅占国家药品标准总数的27%，且药品标准管理涉及多部门；而《美国药典》1820年颁布第一版，目前收载了约批准上市的80%药品标准。标准的缺失将使企业在质量方面可以“自由发挥”。

       二是已上市产品的质量参差不齐，2002~2006年，仿制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目前国内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比差强人意的一个重要原因。

       “质量一致性评价将带来业内的一次洗牌，那些无法通过的企业将被淘汰。”业内人士称。

      “从其他国家的经验来看，虽然会有一部分企业的业务在早期受到较大冲击，但长远来看，只要配套政策得当，这种冲击完全可以演变成为质量提升和产业升级的驱动力。”RDPAC执行总裁卓永清认为。

        国际经验有例可循

       仿制药通过质量一致性评价而达到质量标准提高、产业升级，已在很多国家被证实可行

       2012年10月3日，美国FDA要求以色列梯瓦公司仿制的300mg盐酸安非他酮缓释片从美国市场撤市，理由是，与原研药对比，300mg的盐酸安非他酮缓释片未能适当地释放主要成分。

       据了解，这是FDA首例因生物等效性而引发的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，FDA总计只有3款仿制药因质量问题被退市。

       而仿制药通过质量一致性评价而达到质量标准提高、产业升级，已在很多国家被证实可行。

       以美国为例，美国是原研药与仿制药同样发达的国家。1938年，美国开始实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，1971年启动了生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。1984年，美国通过了《药品价格竞争与专利期补偿法》（通常称为Hatch-Waxman法案），该法案被誉为当今美国仿制药、即非专利药工业的催化剂，极大促进了仿制药和专利药的双花竞放。

       在1984年Hatch-Waxman法案通过之前，仿制药的审批程序与原研药没有区别，被要求进行与原研药生产商一样的安全和有效性试验，以获得FDA批准。此外，专利保护又禁止仿制药生产者在专利失效以前使用原研药数据和开始仿制药申请。因此，即使在原研药专利失效后，仿制药生产者仍要经过相当长的时间才能完成仿制药的审批过程。这样一来，仿制药上市时间的滞后使得原研药专利期得到了事实上的延长，极大限制了研制仿制药的商业动力。

       Hatch-Waxman法案则极大地简化了仿制药的审批程序，仿制药申请人仅需向FDA提供数据证明该仿制药在药学上与参照药等同，并提供数据，证明仿制药同参照药之间的生物等效性即可，称为简略新药申请（通常简称ANDA）。而对于创新专利药，法案提出了给予专利保护期之外延长的保护期。

        2010年，奥巴马签署医疗改革议案，规定生物仿制药可以自由替换原研药，进一步促进了仿制药在美国的发展。

       在英国，自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。

       而日本的经验对于中国目前的状况更具借鉴意义，也是此次《征求意见稿》借鉴较多的国家。上世纪80年代，日本与中国目前的情况类似：仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的同一品种差别很大；同时，仿制药与原研药相比，疗效差异显著。

       为了改变这一状况，日本经过8年的准备和酝酿，于1998年推出了《药品品质再评价工程》以提高已上市的口服固体制剂的内在品质，其中一个重要手段就是全面而严格的体外溶出度试验，这种方法科学客观、难以“造假”，可以在很大程度上体现产品的内在品质。这项工作极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究，避免了“低水平重复”现象的发生，制剂专业人才供不应求，同时也拉动了药用辅料、制药机械设备、药品检测仪器等行业的发展。为了鼓励制剂工艺的深入研究和药物研发的原创性，政府允许原创厂家或参比制剂的生产厂家的产品价格可高出同类厂家一定比例，大力提倡市场应以技术取胜，为日本制药企业进军国际市场起到了促进、推动作用。因此，虽然该项工程的实施对日本中小企业带来了很大冲击，但它在药品生产企业优胜劣汰的过程中发挥了显著的“杠杆作用”。如今，日本制药业不仅在本国市场地位显赫，同时在药品出口方面也长期位居世界前列。

       企业谋略

       对于企业来说，与评价同步进行的产业调控思路或许才是杀手锏

       记者了解到的几家企业研发负责人，无论是从技术还是从评价成本来说，对于仿制药质量一致性评价并不表示担心。事实上，在2007年之后，药审中心就只批准以原研药为对照的仿制药上市。

       不过，对于企业来说，与评价同步进行的产业调控思路或者才是杀手锏。日前有内部消息称，相关部门的具体调控思路已经形成，未来一个品种的原研药或在一定时间段内只允许5家本土企业进行仿制，如果这个思路最终实施的话，行业将迎来一场彻底洗牌。

       而对于原研厂家来说，似乎也并不担心仿制药质量提高后更激烈的市场竞争。

       卓永清说，影响药品质量有九大关键要素，目前国内仿制药企业大约能做到前面几点，如：实现持续的《药品生产质量管理规范》（GMP）合规；企业有能力通过国际机构的质量体系认证，并将产品出口到有严格监管的市场；企业主动地持续改善产品质量标准方案，以提高疗效和安全性；企业安排合格人员并开展充分的质量管理活动，以维持有效的质量体系；自觉遵循环保健康安全（EHS）要求，并将其作为制药企业管理理念和企业运营的重要领域等。更好一点的企业可以做到建立药物警戒系统，进行药物上市后市场监控，发现、评估、理解及预防不良反应事件。

       但大多数国内药企在“提供医学信息服务来指导和评估企业已上市药品的合理使用情况”、“专职的医学事务团队为用药提供药学及临床应用方面的循证”、“开展临床研究，对药品上市后的有效性和安全性进行观察”等方面存在不足，这一点正是原研药企业的优势。

       而对于原研者来说，另一个优势也是最大的优势是持续不断的创新，并推出新型专利药物。

       与此同时，也有越来越多的跨国企业在中国以建厂、收购、合资等形式投入品牌仿制药的大军中，这些企业包括辉瑞、赛诺菲、GSK、诺华等。

来源：医药经济报   作者：李瑶