精神疾病药物的开发需要通过弥补系统神经学研究的不足，进而提高具有新作用机制候选药物临床试验的成功率。

        近年来，由于寻找精神疾病全新候选药物困难重重，以及难于准确预测其未来的临床疗效，制药企业对该领域的投资不断缩减。导致这一现象出现的原因之一，在于精神疾病药物的临床前开发缺少基本的概念性框架和指导原则，而这对于促进药物靶点选择，以及临床前和早期临床评估具有重要的作用。建立分子/细胞机制和神经元回路功能，以及这些神经元回路与行为/认知过程之间强有力的联系，将有助于解决精神疾病药物开发中面临的挑战。

        基础研究不足致药物开发成功率低

        在20世纪90年代以前，精神疾病药物开发主要致力于提高已上市药物的疗效，如用于治疗抑郁症的5-羟色胺再摄取抑制剂和用于治疗精神分裂症的多巴胺能调节剂等。然而，令人欣慰的是，该类药物的疗效达到了一定水平，而精神疾病的遗传学和分子神经学研究也取得了重大进展。另外，研究也开始转向确定特殊药理学上易控制的特定分子靶点，如离子通道或G-蛋白偶联受体。更为重要的是，该类靶点所产生的兴奋并非由已知精神障碍的功能紊乱所产生；相反，而是由多种因素共同作用引发，这些因素包括与特定功能有关的大脑区域产生的某种“兴趣”表达形式（特别是患者的这些表达形式发生改变时）和关键神经递质调节水平的能力等。随后，新的研究方法在多种不同的动物疾病模型和行为学任务中得以证实。当然，这些动物疾病模型和行为学任务同样适用于目前已上市和已知作用机制的药物。

        然而，由于多种精神疾病药物在临床试验中相继遭遇失败，因此很难准确预测目前处于临床前研究的药物是否具有新的作用机制。目前精神疾病药物研发在很多方面依然不能令人满意，如特定靶点的选择，这些靶点、已修饰的神经元回路和预期的行为学效应如症状缓解等之间仍旧缺乏坚实的联系。最典型的例子就是α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），该受体被认为是改善精神分裂症认知症状的重要靶点。对动物采用α7nAChR刺激可提升听觉-运动门控系统，而精神分裂症听觉-运动门控系统是缺失的，因此α7nAChR备受关注。但是，在精神分裂症认知性障碍患者中，听觉-运动门控系统缺失是如何反映其神经元回路功能的尚不明确，且几乎没有证据表明α7nAChR激动剂是如何影响这些神经元回路的。

        要弥补这方面研究的不足难度极大且花费高昂。目标化合物在不同动物模型及其行为学任务测试中的结果是否对患者同样有效，也依然值得商榷。另外，目前尚未建立靶点与行为/认知效应（通过神经元回路）之间的联系，这可能会导致许多与临床前发现无关的结果。因此，知识欠缺是造成精神疾病药物开发成功率低下的主要原因。

        需弥补研究不足并拓展开发思路

        靶点就是神经生物学或细胞学机制，该机制可引起神经回路功能和行为/认知过程相关的效应。更重要的是，这些回路可以明显地调节行为/认知效应。因此，在精神疾病药物的研发中，需要注意以下几点。

        靶点选择 通过有序建立神经生物学或细胞学机制、神经回路功能和行为/认知过程的关系确定靶点。传统的研究方法主要在于识别神经细胞群，即使用特定的神经递质或表达相应的受体来满足特别行为过程的需求。那么如何合理选择靶点呢？

        靶点与神经元回路之间具有联系，随着基因学技术的进展，基因因素导致精神疾病越来越容易让人接受。所有疾病特征均可能是由环境因素引发的多种基因交互作用造成的。然而，针对受影响和不受影响的人群，通过应用结构功能成像与神经心理测试相结合的手段，可以系统地评价携带某特定等位基因的结果后提出假说，并依此假说改变实验动物等位基因并进行研究指导。采用特异性细胞诱导基因敲除或基因敲入和光遗传技术，可控制细胞机制和与基因的有关的神经元回路功能。

        当前，控制细胞机制和神经回路功能的方法逐渐增加，若要从这些方法中充分受益，则必须对行为和认知过程进行深入分析。此外，利用生物信息可绘制出高度复杂的下游相互联系部分及其结果，根据该结果可最终识别药效学合理的靶点。环境以及表观遗传因素也同样不容忽视：它阐释了实验动物基因与环境的结合作用，并可放大到对个人基因功能产生的影响。

        动物模型选择 毫无疑问，单个动物模型无法准确反映一种复杂疾病如精神分裂症的所有临床特征。传统方法是选择一种或几种典型精神分裂症动物模型，并简单地检测某一候选药物能否提高这些动物的行为/认知功能。这种方法并不适合于造成功能失常的神经元回路；相反，却忽视了大量的系统神经学缺陷。虽然这种方法可能会产生一些有益的作用，但几乎不能阐释其中的作用机制，也无法依据积极或消极结果进行临床前研究策略的改变。如果候选药物对患者无效，我们也无法知道如何利用这一结果选择哪种动物模型。究竟是什么原因造成了失败：是模型，靶点还是药物？都不得而知。

        当然，目前精神疾病诊断主要根据观察结果和症状群而划分。这种方式既不能反映病因机制，也无需基础性的生物学知识。因此，动物模型在病因确定方面存在不足，而且不具备太大的临床意义，也就不足为怪了。美国国家心理健康研究所（NIMH）研究领域标准行动初步制定了提高有益模型转化的方法：扩展有利于临床需求的行为学分类（如认知、动机、情感、兴奋和社会进程），以排除对精神疾病（如精神分裂症或抑郁症）临床症状不合适的动物模型需求。

        行为任务选择 传统上选择行为任务的方式主要关注行为对药物的敏感性。但是，为什么一种行为比另一种行为对药物更敏感，如何利用这类信息进而预测临床效果，传统方法并未给出答案。事实上，将药物敏感性作为任务选择的论证之一也表明了精神生物学体系的不足。

        总之，精神疾病药物开发的思路与传统的开发策略相悖，传统的策略一方面在分子机制上着重论证药物的效果，另一方面观察行为效应，却很少将两者结合形成系统。两者相结合的思路可能更具有挑战性，且比传统研究方法耗时更长，但最终一定更有投入-产出效率。

来源：中国医药报  作者：伊 遥