新版GMP认证三年缓冲期已经过半，通过认证的企业仅占10％，后期压力凸显。对无菌药品生产企业来说，不但要加速技术改造进程，去年在实施中遇到的问题也需要在今年集中解决。

        日前，由中国医药设备工程协会主办、派克汉尼汾承办的“过滤及灭菌验证培训班”在成都举行，为制药企业解决新版GMP认证实施过程中的难关疑点提供智力支持，帮助制药企业尽快达到新版GMP要求。

       面临难题

       截至今年9月21日，我国共核发新版药品GMP证书518张，其中国家局核发112张，省局核发404张。而目前全国共有1247家无菌药品生产企业、4462条无菌药品生产线。从该数据来看，无菌药品生产企业通过新版GMP认证的仅为10％左右。

       据国家局年初在全国范围内做的一项摸底调查，大约有1/5的企业计划在2012年底前获得新版药品GMP证书；大约3/5计划在2013年内获得新版药品GMP证书；大约1/5预计2014年以后获得新版药品GMP证书或尚未制定认证计划或计划放弃认证。

       “至今尚未申请或通过的企业，有的可能对新版GMP的学习还不够透彻，未充分意识到实施新版GMP的重要性。有的可能遇到了一些技术难题，还需要多参加培训学习。”一位参加培训的企业代表向记者坦言，“后程大家都扎推申请，压力更大。”

       在无菌药品的生产过程中，过滤及灭菌是无菌保障的重要环节，也是新版GMP检查中遇到问题最多的地方之一。

       四川科伦实业集团副总裁葛均友认为，无菌药品的生产质量控制有两个关键要点：一是无菌，不能有活的微生物；二是无微粒。贯穿于药品生产全过程的质量控制体系需要围绕这些要点来进行设计。

        国家局药品认证管理中心曾对申请新版GMP认证的大容量注射剂企业现场检查发现的缺陷项进行了统计。结果显示，质量控制与质量保证类缺陷最多，约占总缺陷比例的24%；其次为设备和文件管理，分别约占总缺陷比例的15%和13%；厂房设施约占总缺陷比例的11%；生产管理、机构人员、确认验证分别约占总缺陷的9%、8%、8%；物料与产品约占6%；在产品发运与召回、委托检验与委托生产、自检等方面也有一定的缺陷，但数量较少。

        质量控制与质量保证方面的缺陷主要在对构成质量管理体系的要素掌握理解不充分，如对于偏差的处理仅仅进行简单的处置，没有寻找出导致偏差发生的根本原因；部分属于变更管理的变化没有按照自身制定的操作规程要求进行处理；对于趋势分析、年度产品质量回顾分析等工具应用不熟练，没有进行仔细的梳理、分析，从而全面地促进质量管理体系的不断改进和自我完善。

        而确认与验证的缺陷多集中于方案制定（范围和程度须经风险评估确定）并严格实施和报告、记录以及归档。

        攻坚实施

        “新版GMP要求的都是企业必须做到的。从这一两年的情况看，企业实施新版药品GMP的相对薄弱之处，一是验证，新版GMP对验证的要求更加严格，企业制定用户需求涉及的新东西更多；二是偏差和变更管理，涉及到偏差发生后的原因调查以及整改。”华瑞制药生产部副经理刘晓向记者表示。

        过滤技术专家、派克汉尼汾流体传动产品（上海）有限公司过滤器部门高级应用工程师叶璇指出，仅仅通过生产过程中对终产产品的检测和测试并不能完全保证产品质量，每步生产工艺都需经严格控制才能保证终产产品符合质量属性要求。

        “比如终端用户在液体过滤工艺验证中需要考虑3个主要方面：一是滤心的释出，要考虑是否有可溶性或不溶性杂质从滤芯迁移到料液中；二是物理参数，滤芯的最大操作参数，能够影响到滤芯、影响到滤芯的完整性进而影响其细菌截留能力。这些参数包括SIP/CIP、△p、接触时间、温度等；三是细菌截留能力，滤芯在工艺条件下对细菌的截留能力。”

        在灭菌工艺方面，大部分输液企业选用大容积水浴式灭菌柜，但它也存在风险。“灭菌柜装载量加大后，最主要的风险来自于窖加大后带来温度分布不均，而温度分布的均匀性是靠喷淋水的均匀来保证的。所以设计的关键应当是如何保证水量的均匀分配。”中国医药设备工程协会专家委员会专家徐敏凤指出。

        据悉，中国医药设备工程协会已制定《水浴式灭菌柜选型用户需求》，用以指导药厂科学合理选择灭菌柜，通过技术和风险角度评价大体积灭菌柜的可行性，也以此为契机，从根本上改变灭菌柜采购和使用的随意性。

        “实际上，有经验的供应商可以帮助客户按照法规的要求实现工艺的验证，技术上可以克服，还是资金投放的问题。另外，对一些销量大的产品，一边要进行GMP改造，一边要保证市场供应，也不容易。比如某些大输液，进行改造可能意味着数月的停产，如果产品供不上，可能意味着将市场拱手相让。”一位业内人士表示。

        深圳立健药业副总经理高春花指出，GMP是规范，而非标准。它规定了要做什么，但没有规定怎么做。要从被动转向主动，得转变观念，注重GMP实施的有效性，多从患者的角度去考虑研发和生产。“新版GMP是个开放的规范体系，企业应认真学习，领会其内涵；主动进行内部自检，找出差距；确定方向，积极实施。”

        质量控制与质量保证方面的缺陷主要在对构成质量管理体系的要素掌握理解不充分，而确认与验证的缺陷多集中于方案制定（范围和程度须经风险评估确定）并严格实施和报告、记录以及归档。  

来源：医药经济报  作者：王霞