在抗血小板药物方面，由于新型口服抗凝药（NOCA）尚无特异性拮抗剂，因此临床医生在用药上始终存在着后顾之忧。近日有充分证据显示两种NOCA拮抗剂不但可以快速逆转NOCA抗凝效应，而且不会增加血栓栓塞等并发症的风险，展现了良好发展前景。

　　其中一种拮抗剂Andexanet（Portola制药研发）为无生物活性的Xa因子类似物，可逆转Xa因子抑制剂（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一种拮抗剂Fab为抗体片段（勃林格殷格翰研发），可特异性的拮抗达比加群。Andexanet和Fab的相关研究结果已分别在第55届美国血液学会ASH年会和2013年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布。

 
　　瑞典Uppsala大学医学院的Lars Wallentin博士指出，对于严重出血的患者，任何新型抗凝药的拮抗剂都无能为力。他表示，目前用于出血性疾病治疗的血液制品包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物和活化VII a因子，但关于其临床应用以及使用不当时是否增加血栓形成风险的相关资料却少之又少。

 
　　相比之下，特异性的抗凝药拮抗剂具备很多优势，通常被认为是逆转出血的最佳选择，如果患者符合相关适应证，那么用药后能够显著获益。

 
　　NOCA出血风险下降
 

　　Wallentin博士指出新型抗凝药的出血风险要低于华法林。事实上即使没有特异性的拮抗剂，也无需太过担心新型抗凝药的出血风险，但拮抗剂在实际临床工作中还是有着用武之地的，比如需要紧急行外科手术治疗的患者。
 

　　Wallentin博士对于上述拮抗剂的临床应用持支持态度，但他表示该类药物的使用频率不会太高。“我想这些NOCA拮抗剂大部分时候会被束之高阁，直到发生严重出血时才被取下用于临床，其实它更多的是为临床医生使用抗凝药提供一种心理保障；就好比在你乘机时，如果你知道机上备有降落伞，那么无疑是吃了颗定心丸。”
 

　　Andexanet

 
　　相关研究数据来自健康志愿者参与的临床试验前期阶段，Wallentin博士指出下一步临床试验应纳入一定数量的出血患者，他认为对出血患者开展大规模临床试验可能有些不切合实际。相较于安慰剂对照试验，非盲法试验的可行性更大。上述试验方案的可行性正在等待相关机构的评估，我认为上述药物将在2年之内获批上市，如果美国食品和药物管理局（FDA）对于来自健康志愿者的数据表示认同，那么甚至有望提前问世。

 
　　Portola制药公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Andexanet拮抗效应可使利伐沙班的抗凝作用呈现剂量依赖性递减，这种效应几乎是立竿见影，此前关于阿哌沙班的研究中也有得出类似结论。
 

　　这种拮抗效应可以通过量化评估来预测，1分子Andexanet可结合1分子利伐沙班，因此我们可以根据利伐沙班的给药剂量来计算达到预期拮抗效应时所需的Andexanet剂量。试验结果显示，当Andexanet剂量达到720mg时，6名受试者中有4人的拮抗效应达到了90％，并且这种效应随给药剂量的增加可持续延长。
 

　　剂量依赖效应

 
　　Curnutte博士解释称，Andexanet除了蛋白水解位点失活之外，其余基因结构与Xa因子高度类似，也正是因为这个结构差异使它无法裂解凝血酶，从而降低了血栓形成的风险。

 
　　现在受试者的人数已超过80人，尚未出现严重的不良事件。试验的顺利进展使我们在阿哌沙班的基础上将利伐沙班也纳入研究之中，就目前的试验结果来看，拮抗剂并不仅仅对一种Xa因子抑制剂具有拮抗作用，它可以用来拮抗所有Xa因子抑制剂的抗凝效应。

 
　　此次试验以之前阿哌沙班的相关研究作为参考，对健康志愿者先连续给予6天的利伐沙班（20mg，每日1次，为房颤推荐剂量），当血药浓度达最高时（末次给药后3小时）给予Andexanet。根据四种不同的剂量方案给予受试者Andexanet或安慰剂（两者比例约为6:3，每种给药方案包括9名患者）。Andexanet给药方案包括缓慢弹丸式推注（30 mg/分钟）210、420、600mg或弹丸式推注720mg后立即静脉输注240mg（4 mg/分钟，于1小时内完成）。记录药效动力学、药物安全性（48天内）以及药代动力学方面的相关数据（10天内）。

 
　　结果显示，受试者注射Andexanet之后，在抗Xa因子活性方面立即呈现剂量依赖性递减，但在给药后2小时药效几乎降至安慰剂水平。同时，血浆游离利伐沙班的浓度也呈现剂量依赖性递减。
 

　　此外，利伐沙班对凝血酶生成以及凝血酶原时间（PT）、活化凝血时间（ACT）延长的抑制作用可在使用andexanet后得以快速逆转，其过程依然表现为剂量相关性。
 

　　无血栓形成的不良事件发生
 

　　即使将Andexanet的剂量增加到420mg，也不会引起凝血酶原片段F1+2、凝血酶、抗凝血酶或D-二聚体等水平的升高（上述指标均在正常范围内），当剂量增至600mg或720mg并且同时输注血液制品时才可能引起小幅度的升高。
 

　　受试者对Andexanet的耐受良好，整个试验过程中未出现血栓形成、严重不良事件（SAE）或极重度不良事件的发生。有超过10％的受试者出现了轻至中度不良事件，研究者分析认为主要是注射相关不良反应和体位性眩晕。
 

　　Curnutte博士解释称在720mg的初始剂量之后以4 mg/分钟的速度静脉给药这一方案主要参考此前阿哌沙班的相关研究。在阿哌沙班的相关研究中，采取上述静脉给药速度可使弹丸式给药的拮抗效应得以持续维持，尽管利伐沙班在静脉输注时的总剂量有所降低，但可通过提高给药速度进行相应调整。他认为在弹丸式推注剂量方面也与阿哌沙班的相关研究存在差异。
 

　　同阿哌沙班相比，Andexanet的剂量需要增加一倍才能拮抗利伐沙班的抗凝作用。400mg的Andexanet即可拮抗阿哌沙班90％的抗凝作用，但对于利伐沙班，Andexanet的剂量增至720mg时才能达到类似的拮抗效应。
 

　　Curnette博士解释称如果仅仅给予负荷剂量的Andexanet，在给药1小时后其拮抗效应便开始减弱，相较于阿哌沙班，这种现象在利伐沙班中更为显著。
 

　　拮抗效应的维持时间依出血情况而定，对于即将接受外科手术治疗的患者，可能需要首先给予负荷剂量的Andexanet，然后根据手术时间的长短制定接下来的给药方案。对于胃出血的患者，则应首先弹丸式推注给药，如果需要维持治疗再继续追加剂量。Curnette博士继续补充道，单一弹丸式给药看似是为凝血系统提供了充足时间使其功能得以恢复从而降低出血风险，并且该给药方案也适用于大多数患者，但在一些严重出血的病例中，还是建议继续维持治疗，这并不会增加血栓形成或其他不良事件的风险。
 

　　加快药物审批之路

 
　　Curnette博士称在同FDA沟通之后，Portola制药公司计划开展针对健康志愿者的1期和2期，甚至是3期临床试验。考虑到临床上出血患者的人数与日俱增，因此FDA决定为Andexanet的审批特别开放“绿色通道”。尽管相关机构希望在该药的临床试验中纳入一定数量的出血患者，但已不将其作为必需数据。关于后期试验部分，研究者正在同FDA商议，预计在2014年开展开展3期临床试验从而争取在2015年获批上市。

 
　　Fab

 
　　在11月召开的AHA会议上公布的达比加群抗体Fab的相关数据主要来自一项临床试验的前期阶段，这是首个关于等分子剂量Fab拮抗达比加群抗凝作用的人体试验。

 
　　勃林格殷格翰公司的StePHan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Fab对于达比加群具有极强的亲和性，但由于Fab缺乏Fc受体因此不会激活免疫系统，它的优势还包括无毒性脱靶效应，并不增加血栓形成的风险，半衰期短于完整的单克隆抗体（数小时VS数天），从而能使抗凝系统功能尽快恢复。静脉给药即可快速起效。
 

　　试验共纳入145名健康志愿者，均为男性。第一阶段，受试者接受Fab单一静脉给药，剂量从8g起递增，第二阶段，在给予达比加群（剂量为220mg，一天2次，连续4天）之后静脉注射Fab（剂量包括1、2和4 g，注射在5分钟内完成）。考虑到健康志愿者肾功情况良好，因此为了达到相同的高血药浓度，房颤患者达比加群的给药剂量也相应增加。接受Fab和安慰剂的受试者分别有9例和3例，在试验期间每人接受3次血药浓度的检测。

 
　　结果显示，所有试验剂量的Fab均较为安全且耐受性良好，游离达比加群的药代动力学检测提示，Fab在注射之后迅速和达比加群结合并拮抗其抗凝效应。Fab注射后5分钟左右，达比加群所致的凝血时间延长即可降至基线水平，所有凝血试验相关指标均与之一致。随Fab给药剂量的增加，表现为剂量依赖性拮抗作用。

 
　　注射1g Fab后，完全拮抗效应可持续30分钟；注射2g Fab后，9名受试者中有7人的完全拮抗效应能够持续维持；当Fab剂量达到4g时，所有患者的完全拮抗效应均可持续维持。上述受试者的凝血酶原时间这一敏感性最高的凝血指标可从基线水平14倍以上降至不到2倍。
 

　　Glund称Fab的半衰期为14至17个小时，凝血相关指标可在24小时内恢复至基线水平。增加药物剂量之后，无需继续给药，仅单药注射5分钟即可达到完全拮抗；分别在Fab注射的初始阶段和注射结束后的15分钟时检测内源性凝血酶活力以评估其促凝效应，结果显示该指标无明显变化，这提示Fab无促凝效应。安全性方面的相关数据显示，无药物相关的不良事件以及免疫反应的发生。

来源：药品资讯网信息中心