21世纪，肥胖已成为最重要的公众健康挑战之一。肥胖与代谢综合症（心血管危险因素，包括高血压、脂肪代谢紊乱以及胰岛素耐受性）密切相关，并可减少寿命。据估计，有2/3的美国人超重或肥胖，此外，随着发展中国家越来越多的采用西方饮食和生活方式，肥胖病患者数量将进一步增加。据世界卫生组织估计，全球范围内超重和肥胖人群已超过14亿。

        专家称，持续降低至少5%的体重，可降低肥胖及与肥胖相关的心血管疾病和糖尿病风险。根据监管机构发表的指导，减少体重的5%只是减肥的最低标准，而临床医生和患者则有更高的期望，他们希望减肥效果更明显，即至少减少体重的10%。在市场上可用的疗效适中的药物中，由于其耐受力差、安全性低、缺乏新疗法等原因，在本质上抑制了肥胖症治疗药物的市场发展。而近年来的减肥药纷纷退市风波对该市场和新药的开发更是雪上加霜。

        然而，今年6月27日，美国FDA批准瑞士艾瑞纳制药公司（Arena）的减肥药Belviq（lorcaserin，氯卡色林）上市，这是该局1999年以来首次批准新减肥药上市。7月17日，FDA再次批准另一种减肥药——Vivus公司的Qsymia（一种苯丁胺和托吡酯的混合缓释剂）。此外，Orexigen制药公司计划明年公布其减肥药Contrave心血管（CV）风险评估III期临床试验中期数据，如果心血管风险控制达到预期，该公司将和合作伙伴武田制药重新向FDA提交新药申请（NDA）。对于近年来因安全问题遭遇滑铁卢的减肥药领域，似乎正在面临新一轮的东山再起。

        滑铁卢过去时

        减肥药的主要问题在于其长期安全性。过去40年内，5种减肥药因安全隐患而退出市场。其中，最著名的两种药物为惠氏公司已被辉瑞收购的Pondimin（芬氟拉明）和Redux（右芬氟拉明）于1997年退出市场。由于这两种药物与含有芬氟拉明的“芬芬”复方药物以超说明书使用，复方疗效显著，因此取得了良好的销售业绩，不过，随后发现这两种药物可增加心脏瓣膜病变风险，上市仅一年便退出市场。最近退市的减肥药有雅培的Meridia/Reductil（西布曲明），由于可能引发心血管疾病于2010年退市；Servier公司的Mediator（苯氟雷司），由于可能引发心脏瓣膜病于2009年退市；赛诺菲的Acomplia（利莫那班），由于可能引发抑郁症或自杀观念于2008年退市；这些药物也促使监管机构进一步提高警惕。

        由于这些药物的退市，在治疗肥胖症患者的过程中，医生很难有更多治疗选择。使用最广泛的芬特明，属于安非他命的衍生物，数十年来因其价格低廉而非疗效显著或安全可靠而在使用。其他常用的减肥处方药为脂肪酶抑制剂奥利司他（市场上的Xenical和非处方药Alli），由于其外周性作用机制在肠腔内，因此临床医生发现其安全性更高。但是，由于奥利司他经常会导致肠胃不适（如大便失禁或油性大便），也限制了其进一步使用。不过，随着西布曲明在欧洲的退市，奥利司他已成为该地区唯一可以用于减肥的药物了。

        而在我国市场，2009年1月，由于会引发心脏损害等严重不良反应，SFDA要求在全国范围内，禁止生产销售和使用盐酸芬氟拉明片及其原料药。2010年10月30日，SFDA发出通知，决定停止西布曲明制剂和原料药在中国的生产、销售和使用，已上市销售的药品，由生产企业负责召回销毁。这一纸通知，终结了以“曲美”为代表的西布曲明系列减肥药在中国长达10年的销售历史。有数据表明，西布曲明类产品在2008年已占国内减肥药市场份额的23%。在西布曲明退市后，有人认为后西布曲明时代，奥利司他或成最大赢家。但如今回头再看，受到化学减肥药风波和本身副作用的影响，奥利司他的销量不升反降。据SFDA南方所的数据显示，2011年国内16个重点城市样本医院奥利司他用药仅为1万元，而2007~2008年虽然也不高，但达到了百万元级别。而国内减肥茶等保健产品似乎抓住化学药的颓势时机，疯狂反扑。

        调整生活方式（饮食和锻炼）是最安全且最有效的减肥方法，但患者却很难执行。减肥手术可强行诱导病人改变生活方式并可使体重减少20%，但无法避免医疗风险且高昂费用，因此远远无法达到安全、高效且药物减肥治疗可容忍的程度。

        新药曙光初现

        尽管目前有200多种化合物已在进行临床前或临床开发，但在过去5年内，只有少部分药物在临床试验中有所进展并提交至监管机构审评。其中两种减肥药是Vivus公司的Qsymia（芬特明+托吡酯固定剂量组合，以前叫Qnexa）和Orexigen/武田的Contrave（安非他酮+纳曲酮固定剂量组合）。这两种药物均为不同化合物的固定组合物，这些化合物在单独治疗肥胖症时疗效有限，但一起使用时会产生协同作用。第三种药物为艾瑞纳制药公司/卫材的Belviq（氯卡色林），它是一种5-羟色胺受体激动剂，该激动剂对5-羟色胺受体5-HT2C具有高度选择性。氯卡色林可调节食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一种代谢物，可激活5-HT2B受体，该受体在心脏瓣膜组织表达水平较高，因此可能导致心脏瓣膜病；氯卡色林对5-HT2C的选择性是5-HT2B的100倍。FDA对这三种药物进行了大量审评。

        FDA于今年6月27日和7月17日分别批准通过了Belviq和Qsymia，暗示在肥胖药物安全性评价方面侧重点由减肥效果转向潜在安全性和耐受性。由FDA要求Contrave进行的10000名患者心血管试验正在进行中，但如果安全性数据良好，FDA则考虑批准。这三种药物中，Qsymia的效果最接近医生和病人的期待，可使体重减少10%。但是，成分中的托吡酯具有出生缺陷的风险（唇裂或腭裂），增加剂量则可引发嗜睡症以及感觉异常。针对Qsymia建立的风险评估和减灾对策（REMS），包括对育龄患者进行每月孕检，以及在专门的邮购药店配发等。相反，Belviq安全性更高，耐受性更好，但平均减重只能达到3%~4%。而依据美国缉毒署的化合物申请日程，Qsymia有可能于2012年底前上市，目前处于待生产状态，Belviq将于2013年年初上市。

        另外一种处于晚期研究阶段，并有望在未来10年进一步扩充减肥药市场的药物是诺和诺德的一种注射用抗糖尿病药Victoza利拉鲁肽，该药物目前已进入Ⅲ期临床试验，试验人数超过5000人。

        因此，以上四种新药物（Qsymia，Belviq，Contrave和Victoza）肩负着扩充减肥药物市场的重任，预计到2021年，减肥药的销售额将从2011年的3.59亿美元增加至24亿美元。

来源：医药经济报  作者：伊遥